Результаты исследований опубликованы в журналах Frontiers in Oncology, Oncotarget, Scientific Reports и других.
Раковая опухоль неоднородна. Если рассмотреть ее под микроскопом, можно увидеть различные клетки, в том числе здоровые: иммунные, соединительной ткани, сосудов. А главное, все злокачественные клетки тоже отличаются друг от друга. Это называется внутриопухолевой гетерогенностью, и в последние годы она интересует ученых и врачей по всему миру, так как выяснилось, что с многообразием раковых клеток связан агрессивный рост опухоли.
Евгений Денисов «Гетерогенность мешает лечению, которое подразумевает, что все клетки одинаковые. Это справедливо и для таргетной терапии, использующей клеточную мишень, и для химиотерапии, эффективность которой, как правило, зависит от активности определенных маркеров. В результате одни злокачественные клетки будут уничтожены, а другие за счет высвобождения пространства станут активнее расти, делиться и займут свободную нишу», — рассказывает заведующий лабораторией биологии опухолевой прогрессии НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН кандидат биологических наук Евгений Владимирович Денисов.
Кроме того, гетерогенность имеет непосредственное отношение к распространению злокачественных клеток по кровеносным сосудам в другие ткани — это называется «гематогенное метастазирование». В таком случае часто поражаются жизненно важные органы, и на поздних этапах рак становится трудноизлечим. «Это основной бич опухолевого процесса, главная причина смертности онкологических больных. Если научиться предотвращать метастазы, то проблема рака будет практически решена», — подчеркивает Евгений Денисов.
В норме опухолевые клетки статичны, но в какой-то момент что-то заставляет их превращаться в подвижные (механизмы такого явления сегодня до конца не изучены), выходить в кровеносные сосуды и образовывать метастазы. Мало того, эти клетки зачастую кооперируются с другими раковыми клетками, которые лишены способности к движению, и фактически тащат их за собой.
Ученые пытаются использовать знания о внутриопухолевой гетерогенности в своих целях. Ведь если понять, что именно в строении рака приводит к неблагоприятному исходу, можно предсказывать, насколько эффективны будут препараты и каким будет прогноз для конкретного пациента.
«С помощью обычного светового микроскопа хорошо видно, что раковые клетки образуют агрегации, по форме напоминающие колечки, шарики, линейные формирования, а также встречаются поодиночке», — рассказывает Евгений Денисов.
Его коллегам, врачам, удалось определить, что некоторые типы этих образований связаны с неблагоприятным прогнозом. Самыми агрессивными оказались альвеолярные структуры, имеющие форму шариков, и трабекулярные (линейные). Если они присутствуют в ткани рака, то он с большой вероятностью будет устойчив к лечению и склонен к образованию метастазов: как в лимфоузлах, так и в других органах.
Томские ученые исследовали генетические механизмы объединения клеток рака молочной железы в те или иные структуры. С помощью специального прибора — лазерного микродиссектора — они выделили из ткани разные типы опухолевых образований и изучили экспрессию генов в них с помощью микрочипов. Ученые определили генетическую близость этих структур друг к другу и смогли построить модель, которая показывает, как один вид образования переходит в другой.
«В самом начале это тип, который близок по форме к нормальному протоку молочной железы, — тубулярные структуры, наподобие колечек. Затем появляются альвеолярные структуры (шарики), они разрастаются в большие бесформенные массы, получившие название “солидные”. У них с одного или нескольких краев образуются выпячивания, отростки, которые постепенно отделяются в одно или несколько линейных образований. В самом конце из них появляются одиночные раковые клетки, обладающие большой подвижностью. За счет этого они с высокой долей вероятности попадают в кровь. Мы показали, что если в опухолевой ткани присутствуют эти одиночные клетки, то у пациентов чаще диагностируют метастазы в удаленных органах», — отмечает исследователь.
По словам Евгения Денисова, удалось обнаружить четыре белка — генетических маркера того, что в опухоли будут образовываться подвижные клетки и происходить метастазирование. Какие это маркеры, он не уточняет, так как работа только готовится к публикации.
Исследование проводилось на опухолевом материале из архива клиники НИИ онкологии, накопленном с начала 1990-х годов по настоящее время. Полученные результаты подтвердили на 150 пациентах с раком молочной железы, у которых была длительная история болезни (ведь метастазы могут образоваться и через 10, и через 20 лет после обнаружения рака). В тех случаях, когда белки-маркеры присутствовали в определенных опухолевых клетках, метастазы развивались с высокой степенью вероятности.
«Сейчас в коммерческих тестах для предсказания вероятности метастазирования рака в основном используются мультигенные панели, которые содержат 20, 30, 70 и больше генов. Чем больше маркеров надо проверить, тем это затратнее, поэтому стоимость таких анализов начинается от 200 тысяч рублей на пациента. Анализ же на наши маркеры очень простой, это рутина — подобные исследования, только на другие белки, проводят в онкологической клинике ежедневно», — отмечает Евгений Денисов.
Чтобы использовать маркеры в клинической практике, нужно будет провести еще одно исследование, которое должно подтвердить полученные данные. По словам ученого, обнаруженные белки могут быть в том числе и мишенями для остановки процесса метастазирования, но это уже следующий этап работы.
Александра Федосеева
Фото предоставлены исследователем
